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Frage an ATIS

Eine Kollege, Facharzt für Allgemeinmedizin, fragt: „Ich behandle seit Jahren einen 60jährigen Patienten, der immer um Schlafmittel bittet. In der Vergangenheit hatte er wohl auch von anderer Seite über längere Zeit Benzodiazepine und über Monate auch Zopiclon bekommen und zweitweise, aktuell aber nicht, hatte er auch einen schädlichen Alkoholgebrauch. Die Frage ist, ob in diesem Falle die Verordnung von QUVIVIQ® ärztlich zu verantworten ist.“

Antwort von ATIS

Das ist eine spannende Frage und tatsächlich ist Daridorexant (Handelsname QUVIVIQ®) auch bei der oben geschilderten Anamnese nicht kontraindiziert. Aber zunächst einige Informationen zu Daridorexant, dass 2022 zugelassen wurde und seitdem zunehmend häufig verordnet wird.

Die Entdeckung dieses neuen Medikamententyps begann Ende der 1990er Jahre, als bekannt wurde, dass bei einigen Hunden mit Narkolepsie der Orexinrezeptor mutiert und damit funktionslos ist [1]. Ähnlich hängt beim Menschen die Narkolepsie vom Typ 1 mit einem Orexinmangel (durch Verlust Orexin-produzierender Neurone) zusammen. Orexin A und B sind Neuropeptide aus 33 bzw. 28 Aminosäuren, die an Orexin-1- und -2-Rezeptoren binden und zur Stabilisierung von Wachheit und Aufmerksamkeit beitragen. Man hat dann schnell auch Substanzen gesucht und gefunden, die an beiden Orexin-Rezeptoren als Antagonisten binden. Interessanterweise lösen diese keine Narkolepsie aus, reduzieren aber die Schlaflatenz (Zeit bis zum Einschlafen) und verlängern die Schlafdauer. Daridorexant war schließlich der erste aus diesem Ansatz hervorgegangene duale Orexin-Rezeptor-Antagonist (DORA), der in der EU zur Behandlung der chronischen Insomnie zugelassen wurde.

Daridorexant wird typischerweise in einer Dosis von 50 mg zur Nacht oral eingenommen. Es hat eine Halbwertszeit von etwa acht Stunden. Die Metabolisierung erfolgt überwiegend in der Leber durch das Enzym CYP3A4. Daher gibt es klare Regeln für die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Hemmstoffen: Bei moderaten Hemmstoffen wird eine Dosis von 25 mg Daridorexant empfohlen, bei starken Hemmstoffen (z. B. Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir) ist Daridorexant kontraindiziert [2]. Auch auf Grapefruit und Grapefruitsaft sollte während der Behandlung, insbesondere am Abend, verzichtet werden. Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol kann es zu einer additiven Beeinträchtigung der psychomotorischen Leistungsfähigkeit kommen, weshalb Alkoholkonsum vermieden werden sollte. Auch bei gleichzeitiger Einnahme anderer zentral dämpfender Medikamente ist wegen möglicher additiver Effekte Vorsicht geboten.

Aber wie wirksam ist nun das Schlafmittel Daridorexant?

Die Wirksamkeit scheint in einer ähnlichen Größenordnung zu liegen wie die typischerweise als Schlafmittel eingesetzten Benzodiazepine und Z-Substanzen. Für Melatonin ist die durchschnittliche Effektstärke eher geringer; für die häufig verwendeten sedierenden Antihistaminika ist die Datenlage bei chronischer Insomnie dagegen so begrenzt, dass ein belastbarer quantitativer Vergleich schwierig ist. Nach einer Übersichtsarbeit chinesischer Autoren [3] scheinen Daridorexant und ähnliche Substanzen aus der - etwas liebevoll als DORAs bezeichneten - Klasse der dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten bei einigen Schlafparametern sogar günstiger abzuschneiden als typische Z-Substanzen. Diese Daten beruhen aber überwiegend auf indirekten Vergleichen zwischen unterschiedlichen Studien und nicht auf direkten Head-to-head-Studien. Wie groß der Effekt von Daridorexant im Durchschnitt ist, lässt sich gut anhand der Zulassungsstudien verdeutlichen [2]: Bei einer Dosis von 50 mg betrug die Einschlaflatenz zu Studienbeginn etwa 64 Minuten und nahm nach drei Monaten um knapp 35 Minuten ab. Allerdings verkürzte sie sich auch unter Placebo deutlich, nämlich um etwa 23 Minuten. Der zusätzliche Effekt von Daridorexant gegenüber Placebo betrug damit durchschnittlich knapp zwölf Minuten. Bei den nächtlichen Wachphasen nach dem Einschlafen war der Unterschied gegenüber Placebo etwas stärker: Nach drei Monaten waren die Patienten unter Daridorexant im Mittel etwa 18 Minuten weniger wach als unter Placebo. Das kann für einige Menschen eine eine relevante Wirkung sein, aber sicher kein dramatischer Effekt. Dem steht gegenüber der Preis einer Monatspackung mit 50 mg Daridorexant von rund 85 Euro, entsprechend etwa 2,80 Euro pro Behandlungstag; und dem steht gegenüber eine noch begrenzte Langzeiterfahrung.

Und wie ist es nun mit dem Risiko einer Abhängigkeit?

Schließlich wurden auch die Z-Substanzen vor einigen Jahrzehnten mit der Werbung eingeführt, ein geringeres Abhängigkeitspotenzial als Benzodiazepine zu besitzen - inzwischen ist gut bekannt, dass auch Zopiclon und Zolpidem abhängig machen können. Bei Daridorexant fanden sich in den klinischen Studien bislang keine Hinweise auf erheblichen Missbrauch oder auf Entzugssymptome als Zeichen einer körperlichen Abhängigkeit. Ganz risikofrei bezüglich Mißbrauch und Abhängigkeit scheint die Substanz aber nicht zu sein. Darauf weist eine sorgfältig konzipierte Probandenstudie hin, in der das sogenannte „Drug liking“ nach Daridorexant, Suvorexant, Zolpidem und Placebo untersucht wurde. Daridorexant führte in allen getesteten Dosierungen zu einem stärkeren „Drug liking“ als Placebo. Bei der therapeutischen Dosis von 50 mg war dieser Effekt allerdings deutlich geringer als bei 30 mg Zolpidem oder 150 mg des in den USA zugelassenen DORAs Suvorexant. Bei den übertherapeutischen Dosierungen von 100 und 150 mg Daridorexant erreichte das „Drug liking“ dagegen eine ähnliche Größenordnung wie bei den Vergleichssubstanzen [4]. Das ist zumindest ein gewichtiges Argument dafür, die zugelassene Höchstdosis von 50 mg nicht zu überschreiten. Nach gegenwärtigem Wissensstand spricht vieles dafür, dass das Abhängigkeits- und Missbrauchspotenzial von Daridorexant in therapeutischer Dosierung geringer ist als das von Benzodiazepinen oder Z-Substanzen. Komplett risikofrei sind aber offenbar auch die DORAs keineswegs.

Eine kleine retrospektive Studie mit 41 Patientinnen und Patienten fand eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Daridorexant auch bei Menschen mit einer Substanzgebrauchsstörung. Bei aktuellem Alkohol- oder Substanzmissbrauch sollte die Indikation aber dennoch besonders kritisch gestellt werden. Alkohol sollte während der Behandlung vermieden werden; auch bei anderen zentral dämpfenden Substanzen ist wegen möglicher additiver Effekte Vorsicht geboten.

Fazit

Noch nicht oben erwähnt, aber nach wie vor bleibt die kognitive Verhaltenstherapie die Methode der ersten Wahl bei länger anhaltender und auch im Tagesverlauf belastender Schlafstörung. Wenn dann aber doch auf Schlafmittel zurückgegriffen werden soll, könnte Daridorexant zukünftig sogar einen der ersten Plätze unter den Schlafmitteln einnehmen, zumindest in drei bis sechs Jahren, wenn wir mehr über Nutzen und Risiken aus der breiteren Anwendung wissen und keine überraschenden Probleme zu Tage treten. Frühere Alkohol-, Medikamenten- oder Drogenabhängigkeit mahnen zur Vorsicht, sind aber keine Kontraindikationen.

Literatur

[1] A. Meinhart et al. Metacognitive training for psychosis (MCT): a systematic meta-review of its effectiveness. Translational Psychiatry 2025; 15, Article number: 156

[2] C.R. Prokopez et al. Clozapine Rechallenge After Neutropenia or Leucopenia. J Clin Psychopharmacol 2016; 36: 377-80.

[3] L.R. Dunk et al. Rechallenge with clozapine following leucopenia or neutropenia during previous therapy. Br J Psychiatry 2006 Mar:188:255-63.

[4] E. Oloyede et al. Clozapine rechallenge after neutropenia: a retrospective cohort study in the UK. Lancet Psychiatry. 2026; 13: 387-395.

Autor

Prof. Dr. Jürgen Brockmöller

Institut für Klinische Pharmakologie

Universitätsmedizin Göttingen