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Frage an ATIS

Eine Kollegin, Fachärztin für Neurologie und Psychiatrie, fragt zu folgendem Fall: „Wir behandeln seit einigen Jahren eine 50jährige Patientin mit paranoider Schizophrenie. Die bei Übernahme bestehende Vorbehandlung bestand aus relativ hohen Dosen von Haloperidol, Promethazin und Lorazepam. Da die Patientin weiterhin ein ausgeprägtes paranoid gefärbtes Beziehungs- und Beeinträchtigungserleben hatte, stellten wir vor drei Jahren auf Clozapin um (zuletzt 600 mg Tagesdosis), was zu deutlicher Verbesserung der Symptome führte. Zwei Jahre später hatte sie zunehmend abfallende Werte für neutrophile Granulozyten und wir setzten Clozapin ab. Unter der dann wieder gegebenen Übernahmemedikation haben sich die Symptome der Schizophrenie erheblich verschlechtert, auch Cariprazin brachte keine relevante Besserung. Clozapin darf in der Situation nicht verwendet werden. Unsere Frage ist, ob und unter welchen Voraussetzungen ein nochmaliger Einsatz von Clozapin dennoch möglich wäre, da andere Therapieoptionen hier nicht wirken oder abgelehnt werden.“

Antwort von ATIS

Der Fall erscheint auf den ersten Blick sehr speziell, berührt aber eine medizinisch, rechtlich und ethisch immer wieder relevante Konstellation: Clozapin wird in der Regel erst bei sehr schwer zu behandelnder „therapieresistenter“ Schizophrenie eingesetzt, also dann, wenn andere antipsychotische Behandlungsoptionen nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Gerade in dieser Situation ist es besonders problematisch, wenn ein im Einzelfall eindeutig wirksames Medikament wegen einer schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkung nicht weiter verordnet werden kann.

Die nochmalige Verordnung von Clozapin wäre nur unter Nichtbeachtung der Kontraindikationen und Warnungen, jedenfalls außerhalb der Zulassung (off label) möglich, und dafür müssen nach den für Off-Label-Anwendungen entwickelten Grundsätzen drei Voraussetzungen erfüllt sein: 1) es gibt keine wirksamen therapeutischen Alternativen, 2) die Risiken und Belastungen durch die anders nicht behandelbare Krankheit sind erheblich und 3) es gibt in der Literatur ausreichend gute Hinweise für ein möglicherweise positives Nutzen-Risiko-Verhältnis. Wegen der erheblichen Warnungen muss hier die Schwelle sogar eher höher angelegt werden als bei anderen weniger riskanten Off-label-Anwendungen.

Betrachten wir zunächst Punkt 1) von den drei Punkten für den Fall dieser 50jährigen Patientin: Es scheint hier keine Alternative zu geben. Das müsste aber möglicherweise noch weiter geklärt bzw. belegt werden. Hier wurde nach der Clozapin-Unverträglichkeit wieder auf die eher etwas veraltete Kombination von Hoch- und niedrig-potentem Neuroleptikum zurückgegriffen. Alternativ wäre ein Versuch mit Olanzapin naheliegend, sofern nicht schon in der Anamnese ausreichend klar ein schlechtes Ansprechen darauf dokumentiert ist. Clozapin und Olanzapin sind chemisch ähnlich, aber Clozapin-Agranulozytose ist keine Kontraindikation für Olanzapin. Es sind zwar Fälle beschrieben, in denen beides zur Agranulozytose führte, aber sehr häufig ist das gemeinsame Auftreten nicht. Eine weitere Alternative wäre Amisulprid (eventuell im Verlauf je nach Ansprechen auch unter Hinzunahme von Aripiprazol). Oder auch Risperidon bzw. das Paliperidon könnten Alternativen sein, letzteres als Depotpräparat, besonders auch dann, wenn Zweifel an der Einnahmeregelmäßigkeit bestehen. Die Blutspiegel sollten in diesem Falle natürlich ohnehin immer wieder einmal kontrolliert werden. In einigen Fällen werden auch respektable Erfolge mit den neueren verhaltenstherapeutischen Methoden bei Schizophrenie berichtet (Zitat [1], und auch in der aktuellen 2025er Leitlinie zur Schizophrenie dargestellt). Möglicherweise war das alles schon probiert, aber wir kennen hier ja nicht die lange Krankengeschichte. Ein bis zwei weitere Therapieoptionen sollten auch aus Haftungsgründen ausreichend lange probiert und dokumentiert werden, bevor auf das hier „offiziell“ kontraindizierte riskantere Clozapin zurückgegriffen wird. Punkt 2) der genannten drei Punkte für off-label-Therapie ist leichter zu klären. Man muss davon ausgehen, dass die Patientin durch die Symptome sehr erheblich beeinträchtigt und belastet ist, was off-label-Therapien rechtfertigt. Und schließlich zu Punkt 3): Es gibt einige Publikationen zur Frage, wie oft bei erneutem Behandlungsversuch nach Clozapin-Neutropenie oder Agranulozytose dann wieder eine Neutropenie oder Agranulozytose auftritt, z.B. laut Prokopez et al [2] in einem Drittel der Fälle, aber das heißt auch: In zwei Drittel der Fälle ergab sich wieder die gute Therapiemöglichkeit mit Clozapin. Ähnlich sah es nach einer weiteren Studie aus [3]. Und nach einer viel größeren retrospektiven englischen Studie [4] wurden 1296 Menschen nach Clozapin-Neutropenie wieder mit Clozapin behandelt und in unterschiedlichen Untergruppen (je nach Diagnosekriterien) bekamen nur 7 Prozent bzw. 9 Prozent dieser Menschen innerhalb der ersten 180 Tage der erneuten Clozapin-Behandlung erneut die Diagnose einer Clozapin-induzierten Neutropenie. Zu bedenken ist allerdings, dass das Risiko des Rezidivs deutlich höher ist, wenn initial eine Agranulozytose mit weniger als 500 oder gar weniger als 100 Granulozyten/Mikroliter vorlag.

FAZIT, etwas vereinfacht gesagt: Es sollte zunächst noch eine weitere der genannten alternativen Therapieoption (außer der Haloperidol-Promethazin-Kombination und Cariprazin) probiert werden, bevor wieder auf Clozapin zurückgegriffen wird. Aber wenn auch dieser weitere Therapieversuch nicht wirkt, wäre der Wiederbeginn einer Behandlung mit Clozapin gerechtfertigt, insbesondere wenn seinerzeit keine Agranulozytose mit weniger als 500 Granulozyten/Mikroliter vorlag. Natürlich muss dann das Risiko der Clozapin-Behandlung mit der Patientin besprochen werden und, soweit die Patientin eine rechtliche Betreuung für medizinische Fragen hat, auch mit dieser Person. Neben engmaschigen Kontrollen auf Infektionszeichen soll die wöchentliche Überwachung der Neutrophilen auf längere Zeit ausgedehnt werden. Wie oft allerdings in diesem Falle dann nach drei oder sechs Monaten die neutrophilen Granulozyten kontrolliert werden sollten, dazu haben wir keine publizierten Empfehlungen gefunden.

Eine Besonderheit in diesem Falle: Soweit wir die Krankengeschichte richtig verstanden haben, entwickelte sich die Granulozytopenie erst länger als zwei Jahre nach Beginn der Clozapinbehandlung. Im Allgemeinen werden die meisten Fälle in den ersten 18 Wochen beobachtet (daher ja die Verpflichtung zur wöchentlichen Kontrolle in diesem Zeitraum) und ein erstes Auftreten erst zwei Jahre oder später ist selten. Zwar ist auch in diesem Falle ein Kausalzusammenhang mit Clozapin nicht ausgeschlossen, aber es könnte auch sein, dass die Neutropenie bzw. Agranulozytose andere Ursachen hatten. Insofern wäre ergänzend anzuraten, dass die Patientin zur Abklärung anderer Ursachen in einer der bei Ihnen nahe liegenden größeren hämatologischen Kliniken vorgestellt werden könnte; eine hämatologische Mitberatung wäre hier bei Re-Exposition mit Clozapin aus medizinischen und haftungsrechtlichen Gründen ohnehin ratsam.

Prof. Dr. Jürgen Brockmöller

Institut für Klinische Pharmakologie

Universitätsmedizin Göttingen

Literatur

[1] A. Meinhart et al. Metacognitive training for psychosis (MCT): a systematic meta-review of its effectiveness. Translational Psychiatry 2025; 15, Article number: 156

[2] C.R. Prokopez et al. Clozapine Rechallenge After Neutropenia or Leucopenia. J Clin Psychopharmacol 2016; 36: 377-80.

[3] L.R. Dunk et al. Rechallenge with clozapine following leucopenia or neutropenia during previous therapy. Br J Psychiatry 2006 Mar:188:255-63.

[4] E. Oloyede et al. Clozapine rechallenge after neutropenia: a retrospective cohort study in the UK. Lancet Psychiatry. 2026; 13: 387-395.